【血液疗法】
1.氧诱导肺损伤对大鼠巨核细胞生成和血小板稳态的影响
背景 有研究表明迟发型血小板减少症在患有呼吸窘迫综合征等肺部疾病的新生儿中特别常见，血小板减少的程度与潜在肺部疾病的严重程度、吸入氧气的浓度和通气压力直接相关。我们假设，在肺部受伤的婴儿中，外周血小板计数的减少是由肺部血小板形成受损和血小板消耗增加的双重过程引起的。
方法 通过比较发生高氧肺损伤和未发生高氧肺损伤的成年和新生儿（早产和足月）大鼠肺前（右心房）和肺后（左心房）血液中的巨核细胞和血小板计数，以及以P-选择素为标志物的血小板活化情况，研究肺损伤与血小板减少症之间的关系。
结果 在健康对照组中，肺后血巨核细胞计数较低，血小板计数较高，但P-选择素表达相似。相比之下，肺损伤大鼠肺前、肺后血中巨核细胞或血小板计数没有表现出这种差异，但P-选择素在肺后血中表达更高。肺损伤大鼠外周血小板和肺内巨核细胞计数均显著低于各自对照组。在肺损伤大鼠中可检测到肺内血栓或血小板聚集，但在对照组中未检测到。
结论 这些发现表明，高氧肺损伤通过（1）肺不能保留和挤压巨核细胞以释放血小板，以及（2）血小板活化导致血小板聚集、血栓形成和血小板消耗，从而减少了循环血小板。与对照组相比，高氧组动物骨髓培养物中的巨核细胞集落形成单位计数更高，表明高氧肺损伤组血小板计数降低的幅度具有生理学意义。
关键词：高氧；肺损伤；巨核细胞；血小板
文献来源：Yang J, Yang M, Xu F, et al. Effects of oxygen-induced lung damage on megakaryocytopoiesis and platelet homeostasis in a rat model[J]. PediatrRes. 2003，54(3) :344-352.
Correspond author：Tai-fai Fok, Department of Paediatrics, Prince of Wales Hospital,Shatin, N.T., Hong Kong.
Email: taifaifok@cuhk.edu.hk
投稿人：刘晓云 黄韦华
2023年10月10日
2.直接化学重编程人脐血成红细胞为产生血小板的诱导巨核细胞
亮点：①小分子鸡尾酒(4M)将人脐带成红细胞编程为iMKs ；
②iMKs类似于天然的MK并产生功能血小板；
③ScRNA-seq揭示了EBs通过iPEM中间物转化为两种类型的iMKs；
④4M诱导染色质可及性动态变化并打开MK相关基因座。
将体细胞重新编程为巨核细胞（megakaryocytes，MKs）将提供一种有前景的血小板来源。然而，使用药理学方法从体细胞中产生人MKs仍是一个尚待解决的挑战。在这里，我们报道了四种小分子（four small molecules，4M）组合成功地将人脐血成红细胞（erythroblasts，EBs）转化为诱导MKs（induced MKs，iMKs）。iMKs可以产生前血小板并释放功能性血小板，功能类似于天然MKs。重新编程轨迹分析显示，通过双能前体的中间状态，4M可有效地将EBs编程为iMKs。4M诱导染色质重塑，并驱动转录因子（transcription factor ，TF）调控网络从关键红系TF转变为巨核细胞生成所必需TF（包括FLI1和MEIS1）。这些结果表明，将脐血EBs化学重编程为iMKs为临床应用提供了一种简单有效的生成MKs和血小板的方法。
模式图
关键词：化学重编程；脐血；成红细胞；诱导巨核细胞；血小板
文献来源：Qin J, Zhang J, Jiang J, et al. Direct chemical reprogramming of human cord blood erythroblasts to induced megakaryocytes that produce platelets[J]. Cell Stem Cell. 2022;29(8):1229-1245.e7.
Correspond author：Xuetao Pei, Stem Cell and Regenerative Medicine Lab, Beijing Institute of Radiation Medicine, Beijing 100850, China
Email: peixt@nic.bmi.ac.cn.
投稿人：崔 蕊 黄韦华
2023年10月10日
3.多组学揭示谷胱甘肽代谢是干细胞衰老过程中双峰性的驱动因素
亮点：
①多组学分析表明，GSH 代谢会随着年龄的增长而改变；
②老的MuSCs表现出由 GSHhigh和 GSHlow组成的二分群体特性；
③改变GSH含量可改变功能性二分群体并影响肌肉再生；
④NF-kB介导的 NRF2 抑制作用驱动GSH 群体的双峰性。
背景 衰老是不断积累的应激源和不断下降的体内平衡储备共同作用的结果。骨骼肌干细胞（skeletal muscle stem cells，MuSCs）是一种再生的成人干细胞群，随着年龄的增长，MuSCs从静止状态激活的速度会变慢，死亡也会增加，从而导致肌肉修复缺陷。为了探索这些缺陷的分子基础，我们结合了年轻和年老小鼠 MuSCs的多组学、单细胞检测和功能测试。多组学方法使我们能够评估哪些变化是因果性的；哪些是补偿性的；哪些是简单相关的。
方法 从年轻（4 个月）和年老（22 个月）雄性 C57BL/6 小鼠中新鲜分离出MuSCs，进行静态的转录组、蛋白质组、代谢组和表观基因组图谱分析。
结果 我们的研究揭露了静态MuSCs衰老的应激-反应模式。年轻MuSCs暴露在相对较低水平的氧化应激中，因此表现出最少的氧化应激反应迹象。年老MuSCs表现为在代谢水平上谷胱甘肽（glutathione，GSH）降低，但在表观基因组、转录组和蛋白质组水平上产生了氧化应激和 GSH 生物合成反应。使用基于单细胞thioltracker的方法，我们发现年老的MuSCs在GSH含量上表现出双峰分布。我们从 4、17、24 和 31 个月龄的小鼠中分离出MuSCs，测定其 GSH含量发现，随着年龄的增长，GSHhigh和GSHlow的比例下降。年老MuSCs的GSHhigh亚群以与年轻MuSCs类似的方式激活和存活，而GSHlow亚群在 S 期进入和存活方面均存在明显缺陷。此外，与 GSHhigh和年轻的MuSCs相比，GSHlow MuSCs细胞大小在激活过程中增长较慢，同时表现出较低的线粒体自噬通量，而线粒体ROS明显增多。因此，年老的MuSCs形成了双峰型GSH分布，GSH高的群体比GSH低的群体表现出更年轻的特征，GSH是MuSCs存活和激活过程中有效进展到S期的核心。进一步机制研究表明，年老的GSHHigh MuSCs通过上调NRF2转录活性和GSH合成来进行代偿反应。另一方面，年老的GSHlow- MuSCs由于不适应NF-kB激活而失代偿，抑制NRF2活性，抑制GSH合成机制，从而导致功能障碍。这些GSHlow细胞的功能可以通过外源性补充GSH来恢复。
结论 我们发现年老的MuSCs中的谷胱甘肽 (GSH) 代谢受到干扰，既有因果成分，也有补偿成分。与年轻的MuSCs相反，年老的MuSCs表现出由 GSHHigh细胞（与年轻MuSCs相比）和功能受损的 GSHlow 细胞组成的二分群体。从机制上讲，我们表明 NRF2和 NF-kB 之间的拮抗作用维持了这种双峰性。实验性改变GSH 水平可改变老化MuSCs的功能二分性。这些发现确定了干细胞衰老的新机制，并强调GSH代谢是逆转MuSCs衰老的一个可行靶点。
模式图
关键词：谷胱甘肽；骨骼肌干细胞；衰老；NRF2；NF-kB
Correspond author：Daniel I. Benjamin，Department of Neurology and Neurological Sciences, Stanford University School of Medicine.
Email:trando@mednet.ucla.edu
投稿人：崔 蕊 黄韦华
2023年10月10日
